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Tra questi, particolarmente importante appare la riduzione del peso corporeo,che verrà trattata in questa sezione, insieme ad altri effetti extraglicemici, alcuni dei quali ancora oggetto di studio. La riduzione del peso corporeo osservata con gli inibitori SGLT2 dipende dunque da questo meccanismo.

Tale perdita di peso tende a raggiungere un plateau, ma comunque si mantiene anche nelle settimane successive, almeno per 2 anni, in base ai dati disponibili 2. Riduzioni significative del peso corporeo sono state osservate in tutti gli studi di fase 3 con canagliflozin, anche in associazione con altri farmaci anti-diabetici, inclusi sulfaniluree, pioglitazone o insulina, indicando la capacità del farmaco di contrastare l'eventuale aumento di peso indotto da altre terapie ipoglicemizzanti.

Il motivo per cui il calo ponderale non continua cv perdita di peso tempo ma tende a raggiungere un tetto è presumibilmente correlato a un effetto controregolatorio da parte dell'organismo che, a fronte di una perdita calorica, tende a compensarla aumentando l'assunzione di cibo tramite la stimolazione dei centri nervosi che regolano l'appetito.

Vi sono osservazioni che suggeriscono che in pazienti mantenuti nel tempo a dieta ferrea, il calo ponderale è progressivo e raggiunge valori significativamente maggiori.

La massa grassa è la parte non attiva del nostro corpo. Infatti il body builder risulterà sicuramente molto più atletico del sedentario. Quindi fare riferimento alla massa grassa è probabilmente molto più veritiero. In questo ci possono aiutare le bilance impedensiometriche, che probabilmente non saranno di precisione assoluta, ma ci possono dare un riferimento per capire i vari cambiamenti durante il tempo.

Interessante sottolineare, inoltre, che la perdita di peso indotta da questa cv perdita di peso di farmaci assume valore clinico non solo sotto il profilo quantitativo ma anche cv perdita di peso infatti il calo interessa soprattutto la massa grassa, e in particolare il grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo, aspetto rilevante dal punto di vista metabolico e cardio-protettivo 3 Fig.

Ulteriori effetti extra-glicemici e caratteristiche rilevanti di canagliflozin Oltre a quelli citati, gli inibitori SGLT2 presentano numerosi altri effetti extraglicemici, alcuni comuni all'intera classe e altri peculiari delle singole molecole: 1. Riduzione della glucotossicità e miglioramento della funzione beta-cellulare.

I pazienti con DM2 trattati con SGLT2-i mostrano un miglioramento della funzione beta-cellulare pancreatica dimostrato dall'incremento della secrezione insulinicaritenuto correlato alla riduzione della glucotossicità e all'alleggerimento del "carico di lavoro" delle cellule beta, conseguenza della riduzione della glicemia 4.

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Effetto sull'uricemia. Attraverso un aumento dell'escrezione di acido urico, a livello renale, parallela a quella di glucosio, gli inibitori SGLT2 diminuiscono i livelli plasmatici di acido urico Fig. Gli elevati livelli di uricemia, spesso presenti nei pazienti diabetici, sono stati associati a un aumento di numerosi fattori di rischio cardiovascolare CV incluse ipertensione, nefropatia, sindrome metabolica, vasculopatia e disfunzione endoteliale.

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La riduzione dei livelli di acido urico indotta dai SGLT2-i potrebbe avere quindi effetti positivi sul rischio CV di questi pazienti. Effetto nefroprotettivo. Un altro concetto importante ripreso più estesamente altrove è che le gliflozine svolgono un effetto nefroprotettivo particolarmente evidente nelle fasi iniziali della nefropatia, che si esprime con una riduzione dell'albuminuria, e in particolare della microalbuminuria.

Il calo ponderale, uno dei più rilevanti effetti extraglicemici degli SGLT2-i

Nelle prime settimane di trattamento si evidenzia una lieve riduzione del filtrato glomerulare, correlata probabilmente all'effetto di diuresi osmotica, alla quale seguono un recupero del valore e una sua stabilizzazione nel tempo.

Gli studi hanno dimostrato che con canagliflozin i valori di filtrato dopo 1 anno di trattamento sono paragonabili ai valori basali 6. Interazione con i cotrasportatori SGLT1 a livello intestinale.

Un aspetto rilevante di canagliflozin, che lo contraddistingue rispetto agli altri farmaci della stessa classe, risiede nella capacità di interagire anche con i cotrasportatori SGLT1 a livello intestinale.

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Si tratta di un effetto transitorio che avviene essenzialmente con la dose maggiore di canagliflozin nelle prime due ore dopo l'assunzione del farmaco e che in sostanza determina un ritardato assorbimento del glucosio con effetti significativi sulla riduzione del picco glicemico postprandiale 7. L'effetto sul metabolismo osseo: un punto ancora controverso I pazienti con diabete mellito di tipo 2 DM2 presentano un aumentato rischio di fratture da fragilità ossea, in parte legato all'aumentato rischio di cadute causate da retinopatie, malattie CV, neuropatia, ipoglicemia, nicturia ecc.

Cv perdita di peso, in questi pazienti non vi sono alterazioni quantitative dell'osso la densità ossea è in media uguale o superiore rispetto alla popolazione generale ma piuttosto qualitative alterazioni della forza e della microstruttura ossea, riduzioni regionali della densità. I meccanismi fisiopatologici dell'associazione fra DM2 e fragilità ossea non sono completamente noti e probabilmente più fattori concorrono al problema, anche non contemporaneamente iperglicemia, ipercalciuria, iperinsulinemia, aumentato rischio di cadute 8.

Inoltre, molti farmaci anti-diabetici possono avere effetti sul metabolismo osseo e la tematica della fragilità ossea ha destato molta attenzione dopo che alcuni farmaci glitazoni hanno evidenziato un effetto negativo sulla densità ossea e un aumento del rischio di fratture 9 Fig.

La questione di un possibile effetto negativo sul metabolismo osseo è stata sollevata anche per gli inibitori SGLT2.

È stato ipotizzato che questi farmaci, bloccando il riassorbimento di sodio a livello renale, possano attivare la pompa sodio-fosforo a valle del tubulo renale, inducendo iperfosfatemia plasmatica e iperparatiroidismo secondario.

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Tuttavia, le effettive azioni metaboliche di questa classe di farmaci sull'osso sono ancora tutte da definire. Cv perdita di peso quanto riguarda le evidenze cliniche, uno studio specificamente condotto in adulti anziani età anni con DM2 trattati con canagliflozin ha dimostrato una riduzione piccola ma significativa della densità ossea a livello di anca e colonna lombare ma non di avambraccio e femorecon un aumento dei biomarker di formazione e di riassorbimento osseo È stata osservata anche una riduzione dei livelli plasmatici di estrogeni, probabilmente legata al calo ponderale, con effetti potenzialmente negativi sul trofismo osseo.

Dati come si vede non conclusivi e limitati a un sottogruppo di pazienti di età più avanzata. Grande attenzione è stata posta in particolare a un possibile aumento del rischio di fratture da fragilità nei pazienti trattati con canagliflozin. In realtà, un'analisi condotta sugli studi clinici registrativi di canagliflozin, per un totale di più di Da sottolineare anche che la maggior parte di queste fratture ha interessato l'avambraccio fratture da caduta?

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Ad oggi, quindi, risulta difficile trarre conclusioni e altri studi in futuro probabilmente permetteranno di capire meglio se effettivamente esiste un problema di impatto negativo sul metabolismo osseo riconducibile agli SGLT2-i. Al momento, fattori importanti nella definizione del rischio sembrano essere alcune caratteristiche specifiche del paziente, quali età, peso corporeo, rischio CV e funzionalità renale, da tenere quindi particolarmente sotto controllo.

Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over weeks versus glimepiride in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, double-blind, phase 3 study.

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Diabetes Care ;38 3 Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin CANTATA-SU : 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial.

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Int J Clin Pract ;69 10 SGLT2 inhibitor lowers serum uric acid through alteration of uric acid transport activity in renal tubule by increased glycosuria. Biopharm Drug Dispos ;35 7 Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomised trial. Diabetologia ;56 12 Canagliflozin lowers postprandial glucose and insulin by delaying intestinal glucose absorption in addition to increasing urinary glucose excretion: results of a randomized, placebo-controlled study.

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Diabetes Care ;36 8 The impact of diabetes and diabetes medications on bone health. Endocr Rev ;36 2 Diabetes medications and bone. Curr Osteoporos Rep ;13 1 Evaluation of bone mineral density and bone biomarkers in patients with type 2 diabetes treated with canagliflozin.

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